東北大学の犬塚博之准教授らのグループは、高脂肪食の過剰摂取に起因する脂肪肝発症メカニズムを解明。米国のベス・イスラエル・ディーコネス・メディカルセンター、ハーバード大学医学大学院との共同研究による成果だ。脂肪性肝疾患の予防法・治療法の開発に貢献することが期待される。

 食生活の欧米化に伴い、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)が年々増加しており、先進国において最も頻度の高い肝疾患とされる。日本でも成人の1~3割が罹患していると推定されている。

 細胞では、ユビキチン・プロテアソーム系と呼ばれるタンパク質分解機構が細胞周期、免疫、代謝などの細胞機能の調節に関わっている。その中でbeta-TRCP1は、細胞内の多種のタンパク質に結合して分解に導くことで細胞機能を調節するとされる。

 今回、beta-TRCP1の機能解明を目的として、beta-TRCP1の基質の探索を行い、Lipin1と呼ばれる新たな基質タンパク質を同定した。Lipin1は、肝臓において脂肪の消費を促進し、脂肪の合成を抑制する働きが報告されていることから、beta-TRCP1がLipin1タンパク質を分解することで、肝臓での脂肪合成を促進することが予想された。

 そこで、培養肝臓細胞でbeta-TRCP1を欠損させるとLipin1タンパク質が分解されずに細胞内に蓄積して、細胞内で脂肪の合成量が減少した。さらに、beta-TRCP1を全身で欠損させたbeta-TRCP1ノックアウトマウスと野生型マウスに高脂肪食を長期間摂取させ、肝臓における脂肪の蓄積量を観察。その結果、野生型マウスでは脂肪肝が観察され、beta-TRCP1ノックアウトマウスでは抑制されることを発見した。

 今回の成果により、NAFLDをはじめとした脂肪性肝疾患に対する有効な予防法・治療法の開発につながることが期待される。

東北大学

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