早稲田大学の澤村直哉研究院准教授らの研究グループは、東京薬科大学との共同研究で、サリドマイドの脳梗塞に対する有効性を確認し、その神経保護効果に関する詳細な分子メカニズムを明らかにした。

 脳梗塞は、脳血管の狭窄や閉塞により脳内の酸素及びエネルギーが欠乏状態になり、脳細胞の障害から脳神経細胞死が引き起こされる疾患。サリドマイドは過去に妊婦が服用すると胎児に奇形が生じることで販売が中止された薬剤で、近年脳神経疾患への効果として、脳虚血モデルでの神経細胞死に対して保護効果を持つことが報告されていたが、その詳細な分子メカニズムは不明だった。

 研究グループはこれまで、サリドマイドとの結合タンパク質としてセレブロン(CRBN)を同定。このタンパク質が細胞死に対する抑制効果を持つこと、また生体内の恒常性を維持するエネルギーセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)がCRBNに直接結合することを明らかにしていた。脳虚血下ではリン酸化増幅が起きているとされ、AMPKの脱リン酸化が神経保護につながると考えられていた。

 今回の研究では、サリドマイドの脳梗塞への有効性と細胞内シグナルを調べるために、ヒト脳梗塞の模倣モデルとして用いられるラット中大脳動脈閉塞/再灌流モデルを作製して解析を行った。この結果、サリドマイドはその標的分子であるCRBNを介してAMPKとセレブロンの相互作用を変化させることでAMPKの活性を調節し、脳虚血による神経細胞死を抑制している可能性があることを明らかにした。

 今後、より安全で安定なサリドマイド誘導体や、AMPKとCRBNの結合を強める薬剤を開発することにより、脳梗塞に有効な薬剤の開発につながることが期待される。

論文情報:【Scientific Reports】The Neuroprotective Effect of Thalidomide against Ischemia through the Cereblon -mediated Repression of AMPK Activity

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