広島大学の研究により、血液型不適合移植および異種移植の難治性拒絶反応のメカニズムが明らかになった。

 血液型不適合移植は、臓器移植におけるドナー不足緩和策の一つだ。しかし、移植臓器の血液型糖鎖に抗体が結合すると、血流が障害され、臓器機能が廃絶されるという拒絶反応が起きてしまう。また、ドナー不足の本質的な解決策としては、動物の臓器を用いた異種移植の実用化に向けて研究が進められているものの、血液型不適合移植と同じく、難治性の拒絶反応がその障壁となっていた。

 本研究では、血液型不適合移植における難治性拒絶反応と異種移植の拒絶反応に既存の免疫抑制薬が効かないメカニズムを解明したという。血液型不適合移植では、カルシニューリン阻害薬が拒絶の原因となる抗体の産生を効率よく抑制するものの、予期せぬ激しい拒絶反応を発症する場合があった。この機序について、本研究者らは、糖鎖抗原に反応するB細胞に発現するトル様受容体(Toll-like recetor:TLR)に刺激が加わると、カルシニューリン阻害薬の効果が消失することを見出した。つまり、不適合移植後に感染症を発症した場合、病原体がTLRを刺激し、免疫抑制薬の効果が失われることで拒絶反応が惹起されてしまうという。

 また、異種移植では、異種抗原がB細胞受容体と共にTLRを刺激してしまうために、同様のメカニズムでカルシニューリン阻害薬の効果が得られないとわかった。一方、抗癌剤であるBTK阻害薬やHDAC阻害薬は、B細胞受容体とTLRからの細胞刺激を同時に抑制することができ、異種移植の拒絶反応を極めて効果的に回避し得ることを発見した。これらの薬剤は、既にヒトでの安全性や体内動態が確認されていることから、臨床応用にも高い期待が持たれる。

 本成果は、血液型不適合移植と異種移植における長年の課題の打開につながる成果と言える。

論文情報:【American Journal of Transplantation】 TLR-MyD88-signaling blockades inhibit refractory B-1b cell immune responses to transplant-related glycan antigens

大学ジャーナルオンライン編集部

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