神戸大学大学院の内匠透教授らの国際共同研究グループは、特発性自閉症の原因が胎児の時の造血系細胞のエピジェネティック(注)な異常であり、その結果が脳や腸に見られる免疫異常であることを明らかにした。

 免疫異常は、現在、さまざまな疾患の原因とされ、自閉症の発症にも重要な役割を果たしている。脳内炎症や末梢免疫系の障害は、自閉症患者に頻繁に観察される。さらに、免疫異常は腸内細菌叢の異常を併発し、脳と腸との連関(脳腸軸)により発症に関与するとされる。しかし、これらの免疫異常の背後にあるメカニズムは不明だった。

 自閉症発症における免疫障害の重要な発達段階と免疫系の広範な関与を考慮し、研究チームは共通の病因が広範な免疫調節不全の根底にあり、異なるタイプの前駆細胞にあると仮定した。免疫細胞のもとになる血球系細胞に注目、さらに、胎児の時の造血に関わる卵黄嚢(YS)と大動脈-生殖腺-中腎(AGM)に焦点をあてて解析を行った。

 研究グループは、自閉症モデル動物のBTBRマウスを用いてAGM血球系細胞を解析し、免疫異常の病因としてHDAC1(ヒストン脱アセチル化酵素1)を同定した。また、YS血球系細胞の解析により、ミクログリア(中枢神経系グリア細胞の一つで中枢の免疫を担当)発達異常の病因として同じくHDAC1を同定した。実際、胎児期にHDAC活性を調節(HDAC1阻害剤を投与)することにより、マウスの脳内炎症と免疫調節不全を改善した。さらに、腸内環境、特に免疫系の変化がマウスの腸内細菌叢の異常を生じることが分かった。

 今後、自閉症の病態分類が進むことで、自閉症をはじめとする神経発達症の新たな治療戦略の創出が期待されるとしている。

注:DNAの塩基配列が同じでも、DNAに化学物質が修飾することで遺伝子発現が異なる遺伝様式。

論文情報:【Molecular Psychiatry】A common epigenetic mechanism across different cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model

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