慶應義塾大学医学部医化学教室の加部泰明講師、末松誠教授（現AMED理事長）らの研究グループは、難治性がんを含む多くの悪性腫瘍で高発現している膜結合性ヘムタンパク質である PGRMC1 の構造を解明することで、がん細胞が増殖を活性化する仕組みと、抗がん剤に対する耐性を獲得するメカニズムを世界で初めて明らかにしたと発表しました。
本研究では、X線結晶構造解析を行い、PGRMC1の詳細な分子構造を世界に先駆けて明らかにしました。PGRMC1は、タンパク質中のチロシン残基を介した珍しい様式でヘムと配位し、分子中のアミノ酸残基をほとんど介さずに、タンパク質表面上に突出したヘム同士が重なり合った特異なヘム重合体構造を形成しています。また、生化学的解析から、ヘムのない状態ではアポ体としてモノマー構造で存在し、ヘムと結合すると２量体化することが明らかになりました。このようなヘム重合体構造は、真核生物では初めて見いだされた様式ということです。生体内ガス分子である CO は、がん細胞が抗がん剤、放射線治療、低酸素などにさらされると増加しますが、このCOがPGRMC1上のヘムに結合するとヘム同士の重合が解離してPGRMC1の機能が消失することを見いだしました。
さらに、重合化したPGRMC1は、がん増殖に関わる上皮成長因子の受容体（EGFR）と会合して、がん増殖シグナルを増強すること、また、薬物代謝酵素であるシトクロム P450 とも会合して抗がん剤の分解活性を増強し、がん細胞の薬剤耐性を促進することが分かりました。
本研究により、PGRMC1 はがん細胞内のヘム濃度に応答して重合化することで活性化し、がん細胞の増殖促進や抗がん剤耐性獲得に関与するというダイナミックな構造変換によって機能していることを明らかにしました。また、PGRMC1に結合してその機能を阻害する化合物が見つかれば新たな抗がん剤の開発につながる可能性があるとしています。
