関西医科大学の清水(小林)拓也教授らの研究グループは、京都大学、熊本大学との共同研究により、プロスタグランジン(PG)の受容体の立体構造を世界で初めてX線結晶構造解析によって解明した。PGが関与する急性・慢性炎症やがんなどの様々な疾患に対する、有効性が高く副作用の少ない治療薬が期待される。

 PGは、特異的な受容体に結合して急性炎症の発赤や熱感、腫脹、痛みなどの局所反応から、発熱、倦怠感、食欲不振などの全身反応まで幅広く関与する。アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬は、PG合成酵素を阻害することで、生理活性物質である一連のPGの生合成を抑えて効果を発揮する。近年は、PGの慢性炎症作用やがんへの作用が注目され、基礎研究ではアスピリンによる様々ながんの発症・進展の抑制作用が報告されている。現在、受容体を基盤にPGの良い作用を促進し、悪い作用を抑制する選択的な薬物「スーパー・アスピリン」の開発が期待されている。

 研究では、まず昆虫細胞を用いてPGの一つであるPGE2の受容体(EP3とEP4)を大量に発現。次に、EP4に対してはPGE2-EP4シグナルを阻害する抗体をEP4に結合させ、「脂質立方相法」と呼ばれる方法を用いて結晶化した。さらに、京都大学と千葉大学が開発した「理論的耐熱化予測法」を利用し、結晶の分解能向上に成功。EP4拮抗薬が結合したEP4と抗体の複合体の立体構造とPGE2が結合したEP3の立体構造を解明した。

 今回、多くの薬物の開発が期待されている標的分子・プロスタグランジン受容体の「形」が原子レベルで解明された。今後その立体構造を基に慢性炎症、がん、精神疾患などに対して、有効性が高く副作用の少ない治療薬の探索・設計が可能になると期待される。

論文情報:【Nature Chemical Biology】Ligand binding to human prostaglandin E receptor EP4 at the lipid-bilayer interface

京都大学

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