乳がんは、女性の部位別罹患率第1位のがんであり、その患者数は増加傾向にある。

 乳がんの約7割はER陽性型と呼ばれ、女性ホルモンのエストロゲンと結合しがんを増殖させるエストロゲン受容体(ER)を多く生産する。そのため、エストロゲンの作用を抑える内分泌療法が効果的だが、長期的には治療抵抗性を獲得することがあり、再発することが問題となっている。

 内分泌療法が効かなくなったER陽性再発乳がん細胞では、タンパク質をつくらない非コードRNA分子であるエレノアが、細胞核内に留まった塊の構造体(エレノアクラウド)をつくり、ERをつくるESR1遺伝子を活性化することで、細胞を増殖に導く。ゲノムDNAには、タンパク質をつくるRNAと、つくらない非コードRNAが記述されているが、近年、エレノアを含む様々な非コードRNAががんに関わることが明らかとなっていることから、公益財団法人がん研究会、熊本大学、九州大学、理化学研究所などのグループは、エレノアの役割を明らかにすることを試みた。

 その結果、細胞が死ぬために使うFOXO3遺伝子と増殖のために使うESR1遺伝子が、エレノアに取り囲まれる形で近接し、両者が一緒に活性化していることがわかった。そこで、エレノアを阻害する核酸医薬やレスベラトロールの効果を観察したところ、エレノアの消失によりFOXO3遺伝子とESR1遺伝子が離れ、ESR1遺伝子は使われなくなり、しかしFOXO3遺伝子は使われたままとなり、結果として細胞死が引き起こされた。

 以上から、再発乳がんが死を克服して増殖し続けるために、エレノアを使ってゲノムDNAの立体構造を操り、がん細胞の増殖と死に関わる遺伝子間のバランスをとっていることがわかった。

 エレノアを標的とした核酸医薬やレスベラトロールは、この増殖と死のバランスを崩し、がん細胞を死に誘導することから、再発乳がんの治療薬としての可能性が示されたといえる。

論文情報:【Nature Communications】The Eleanor ncRNAs activate the topological domain of the ESR1 locus to balance against apoptosis

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