東京大学、九州大学、新潟大学、慶應義塾大学、国立長寿医療研究センターなどのグループは、グルタミン代謝を標的とした阻害剤が老化細胞を除去し、加齢現象や老年病、生活習慣病を改善することを明らかにした。
これまでの研究で、加齢に伴い生体内に蓄積する、不可逆的な増殖停止を示す老化細胞を老齢マウスから遺伝子工学的に除去すると、健康寿命の延伸や加齢関連疾患の病態改善が認められることがわかっている。しかし最近になって、老化細胞が多様性を有することが明らかとなり、広範な老化細胞を除去するための方法の開発には至っていなかった。
本グループは、新たな老化細胞の純培養法を構築し、純化した老化細胞を用いて生存に必須な遺伝子を探索した結果、グルタミン代謝酵素であるGLS1を同定することに成功した。老化細胞におけるGLS1発現解析では、ヒトの皮膚においても、加齢とともにGLS1の発現量が増加することがわかった。
さらに老化細胞では、リソソーム膜に損傷を生じており、これによって細胞内pHが低下すると、GLS1の量を増やしてアンモニアを産生することで細胞内pHの恒常性を調節し生存を維持すること、逆に、GLS1を阻害すると細胞内pHが大きく低下して細胞死が誘導されることもわかった。実際に、老齢マウスにGLS1阻害剤を投与すると、さまざまな組織・臓器において老化細胞が死滅し、加齢現象が有意に改善した。また、加齢関連疾患モデルマウスにGLS1阻害剤を投与すると、肥満性糖尿病、動脈硬化、非アルコール性脂肪肝の症状が緩和された。
本成果により、老化細胞のリソソーム膜損傷によるグルタミン代謝の亢進がGLS1阻害に対する感受性を導き、これを標的としたGLS1阻害剤が老化細胞の除去に有効であることが明らかとなった。本研究を足掛かりとして、革新的な抗加齢療法や、老年病、生活習慣病の予防・治療薬開発につながることが期待される。
論文情報：【Science】Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders
