神戸大学自然科学系先端融合研究環バイオシグナル研究センターの菅澤薫教授は、フリードリッヒ・ミーシャー生物医学研究所(スイス)などとの共同研究により、紫外線で損傷したDNAが修復されるしくみを分子レベルで初めて明らかにしました。この研究成果は、英国科学雑誌「Nature」に掲載されています。

 DNAの損傷は、一日のうちでも1細胞あたり数万回以上発生するとされ、修復が追いつかなくなるとDNAの複製・転写が妨げられて細胞死や染色体の不安定化を引き起こし、がん化につながる恐れもあります。したがって、細胞が正常に機能し、生存するためにはDNAのスムーズな修復が必要不可欠であるといえます。

 DNAが損傷する原因の一つに紫外線があります。紫外線を受けDNAが損傷すると、タンパク質複合体「CRL4ADDB2ユビキチンリガーゼ」が損傷を見つけて結合、ユビキチン化と呼ばれる現象が起きることが修復において重要です。一方、DNAを修復する必要がない時には「COP9シグナロソーム(CSN)」と呼ばれる別のタンパク質複合体によってユビキチン化は抑制されています。しかし、この修復機構で重要となるユビキチン化の制御がどのようにされているのかまでは不明でした。

 研究チームは、低温電子顕微鏡を用いてCRL4ADDB2ユビキチンリガーゼの立体構造を解析。ここに「スイッチ役」となるタンパク質NEDD8が結合することでタンパク質が活性化し、DNAの修復が始まる仕組みを明らかにしました。さらに修復の必要がない時には、CSNがCRL4ADDB2ユビキチンリガーゼに結合することで構造変化を起こし、「スイッチ役」のNEDD8が取り除かれることも解明しました。制御がされないとCRL4ADDB2ユビキチンリガーゼそのものがユビキチン化により分解されてしまうため、この機構は細胞のDNA修復活性の維持にとって重要といえます。

 「今回、分子レベルで明らかになった制御メカニズムは、普遍的なもの」と研究チームでは話しており、将来的にはDNA修復をはじめ皮膚がんの抑制につながる創薬への応用をめざすとしています。

神戸大学

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大学ジャーナルオンライン編集部

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