東京科学大学と帝京大学などの研究チームは、高カロリー食の継続的な摂取によって認知機能が低下する分子メカニズムを明らかにした。
高カロリー食の過剰摂取は、肥満の原因となるほか、脳機能を低下させることが示されている。また、高カロリー状態の持続が糖尿病やアルツハイマー病のリスク因子となることもわかっている。しかし、高カロリー状態によってどのような仕組みで認知機能が低下するのかは明らかになっていなかった。
本研究は、高カロリー食によってPQBP1という遺伝子の発現量が低下することを見出したことから始まった。PQBP1は、RNAスプライシングの調節などに関与し、遺伝性知的障害の原因遺伝子の1つとして知られており、アルツハイマー病などの神経変性疾患との関連も報告されている。
高カロリー状態によって誘導されるインスリンシグナルは、PQBP1転写を調節する転写因子PPARγをリン酸化し、その転写機能を阻害することが判明した。これにより、PQBP1の発現量が減少し、脳神経細胞（ニューロン）を接続するシナプス関連分子のRNAスプライシングが抑制されることで、シナプスの異常や認知機能低下につながることが世界で初めて明らかになった。
さらに、高カロリー食の摂取によって認知機能が低下したマウスに対し、PPARγの機能を高める糖尿病経口治療薬の投与や、PQBP1あるいはPQBP1の標的となるシナプス関連分子を用いた遺伝子治療を行うと、シナプス障害と認知機能低下が改善することを見出した。
本研究により、PQBP1の量を調節することで、過食や肥満、糖尿病に伴う脳機能低下に対する新たな予防・治療法の開発につながる可能性が示された。PQBP1が関与する知的障害やアルツハイマー病についても、同様の経口薬や遺伝子治療を応用できる可能性があるとしている。また、マウス実験で示された治療候補には、すでに市販されている糖尿病治療薬も含まれているといい、ヒトへの応用可能性については、さらなる検討が必要である。
